Cannabis og schizofreni: Har vi svaret nå?

I 1893 uttrykte det britiske Underhuset bekymring over virkningene av hamp fra Bengal i India. Den indiske regjeringen utpekte syv menn til Indian Hemp Drugs Commission (Mackworth Young et al., 1894). Ett år og 1200 intervjuer senere leverte kommisjonen sin 3200 sider lange og 8 bind sterke rapport (fig. 1). De konkluderte med at:

In respect to the alleged mental effects of the drugs, the Commission have come to the conclusion that the moderate use of hemp drugs produces no injurious effects on the mind. It may indeed be accepted that in the case of specially marked neurotic diathesis, even the moderate use may produce mental injury. For the slightest mental stimulation or excitement may have that effect in such cases. But putting aside these quite exceptional cases, the moderate use of these drugs produces no mental injury. It is otherwise with the excessive use. Excessive use indicates and intensifies mental instability.

Man kunne tro at en så grundig undersøkelse med en så balansert konklusjon ville satt punktum for diskusjonen. Cannabisbruk er farlig for de sårbare, men andre kan røyke sin hamp i fred. Men siste ord var ikke sagt.

Svenske rekrutter

I 1987 kom en svensk undersøkelse av 45 570 rekrutter som ble undersøkt på sesjon og fulgt i det svenske pasientregisteret i 15 år for å se etter tilfeller av schizofreni (Andréasson et al., 1987). Resultatene viste at cannabisbruk økte risikoen for schizofreni. Konklusjonen ble styrket av at man fant et dose-respons-forhold: Jo flere ganger de hadde brukt cannabis, jo større var risikoen. Disse funnene har blitt gjentatt i flere store, longitudinelle undersøkelser og bekreftet i metaanalyser (Marconi et al., 2016; Radhakrishnan et al., 2014; Semple et al., 2005). Disse viser at cannabisbrukere har en omtrent doblet risiko for schizofreni sammenliknet med ikke-brukere, og at risikoen øker jo mer cannabis man har brukt.

Motsatt kausalitet og genetisk konfundering

Parallelt med disse studiene kom kritiske motargumenter. Disse var særlig knyttet til motsatt kausalitet; at personer med schizofreni eller i en tidlig schizofreniutvikling har økt tilbøyelighet til å bruke cannabis, og genetisk konfundering; at det er en felles underliggende genetisk risiko for både cannabisbruk og schizofreni.

Cannabisbruk forekommer ofte blant personer med schizofreni (Ringen et al., 2013). Nærmere halvparten (44 %) av personer med førstegangspsykose har eller har i løpet av livet hatt en cannabisbrukslidelse (Koskinen et al., 2010). Disse kan oppleve at cannabisbruk letter psykosesymptomene (selvmedisinering), kontrer bivirkninger av psykofarmaka, hjelper for søvn, gir flukt fra en vanskelig situasjon, eller tilhørighet i et ikke-dømmende miljø (Pettersen et al., 2013). Schizofrenien kan altså skape et behov for eller en trang til å bruke cannabis. Selv om den svenske studien (Andréasson et al., 1987) og forskerne etter undersøkte tilsynelatende friske individer som ikke hadde fått en diagnose eller ikke hadde psykotiske symptomer, betyr det ikke at de helt klarte å utelukke sårbare individer i en prodromal fase, eller individer som ennå ikke hadde kommet i prodromalfasen. Sammenhengen mellom cannabisbruk og schizofreni kunne derfor likevel skyldes motsatt kausalitet. Altså at de som var sårbare for schizofreni begynte med cannabis mange år før de fikk diagnosen, men at cannabisbruken likevel var forårsaket av denne sårbarheten for schizofreni. Og at det også for dem kan handle om å dempe symptomer og gjøre livet bedre. Dersom mye av den observerte sammenhengen fra cannabisbruk til schizofreni egentlig skyldes motsatt kausalitet, vil det være slik at schizofreni etter cannabisbruk hovedsakelig utvikles hos sårbare individer som ville ha utviklet schizofreni uansett. I disse tilfellene vil cannabisbruk i høyden fremskynde psykoseutviklingen.

En annen mulig forklaring på den observerte sammenhengen mellom cannabisbruk og senere schizofreni, er at felles genetisk sårbarhet påvirker både tilbøyelighet til å bruke cannabis og risiko for schizofreni. At den observerte sammenhengen skyldes en tredje bakenforliggende variabel. En nylig publisert oversiktsartikkel over forskning med genetisk informerte metoder (søsken- og tvillingstudier, mendeliansk randomisering samt mål på genetiske sammenhenger, så som polygenetisk risikoskår) konkluderte at mye av sammenhengen mellom cannabis og schizofreni funnet i befolkningsbaserte undersøkelser, trolig skyldes genetisk konfundering (Gillespie & Kendler, 2021). Altså at om man tar ut den delen av sammenhengen som forklares av genetisk sårbarhet for psykose, er den gjenværende sammenhengen mellom cannabis og schizofreni betydelig svakere, men ikke helt borte (Nesvåg et al., 2017).

Basert på all samlet kunnskap kan vi trygt si at cannabisbruk virker sammen med genetisk og miljøervervet sårbarhet i å øke risikoen for schizofreni (Løberg et al., 2014). Det store spørsmålet er hvorvidt cannabis kan betraktes som en selvstendig risikofaktor, altså hvorvidt det kan sies å være en kausal effekt fra cannabisbruk til schizofreni. Sagt med andre ord: om cannabis kan gi schizofreni hos individer som ville ha forblitt friske dersom de ikke hadde brukt cannabis. Hvis så er tilfelle, skulle man forvente at forekomsten av schizofreni ville svinge i takt med cannabisbruken i samfunnet.

Tidlige epidemiologiske undersøkelser fant ikke at cannabisbruk og forekomsten av schizofreni svingte i takt. Snarere ble en betydelig økning i bruken av cannabis i den vestlige verden fulgt av en nedgang i forekomsten av schizofreni (Hall & Degenhardt, 2000). Dette var tilsynelatende et skudd for baugen for cannabis som årsak til schizofreni. Men argumentet om at cannabisbruk og schizofreni skal følge hverandre hvis det skal være en kausal sammenheng, har svakheter. For det første vil ikke effekten av cannabisbruk være umiddelbar, utvikling av schizofreni tar tid. For de andre krever det undersøkelser som bruker gode og troverdige registreringssystemer, med like registreringspraksiser over tid, hvilket vi vet ikke er tilfelle. For det tredje er schizofreni en multifaktoriell lidelse. En økning i schizofreni-insidens som en konsekvens av økt cannabisbruk vil ikke kunne observeres dersom man i samme tidsperiode har hatt en tilsvarende reduksjon i en eller flere av de andre risikofaktorene for schizofreni.

Sterkere cannabis

De senere årene har cannabis blitt et sterkere produkt (ElSohly et al., 2016). Mengden av det mest potente psykoaktive stoffet tetrahydrocannabinol (THC) har økt. Mens man for 20–30 år siden så cannabisprodukter med et innhold av THC på omkring 5 %, ser man i dag et gjennomsnittlig innhold på over 20 % i Kripos sine beslag. Dersom man drar en parallell til alkohol, vil dette tilsvare forskjellen på vin og sprit. Man kunne tenke seg at dette førte til at folk inntok mindre cannabis og doserte seg fram til en ønsket rus, men undersøkelser viser at man samtidig med økningen i cannabisproduktenes styrke har sett en økning i blodkonsentrasjonen av THC (Vindenes et al., 2013).

Nyere undersøkelser peker mot at sterkere cannabis (THC >10 %) i høyere grad er assosiert med psykose (Di Forti et al., 2015). Hvis man legger til grunn at det er en årsakssammenheng bak assosiasjonen, kan man regne ut hvor stor andel av nye tilfeller av psykose som kan tilskrives høypotent cannabis (den populasjonsattribuerbare andelen), og en undersøkelse av elleve byer anga at den var 12 % samlet, med så høye tall som 30–50 % i London og Amsterdam (Di Forti et al., 2019). Ut fra samme tankegang har man estimert at andelen nye tilfeller av schizofreni som knyttes til cannabisbruk, har økt parallelt med styrkegraden av cannabis (Hjorthøj, Posselt, et al., 2021). Disse funnene har gitt ny næring til diskusjonen om cannabis som selvstendig årsaksfaktor for schizofreni.

I tillegg har man vist at antall nye tilfeller (insidensen) av schizofreni faktisk har økt i Danmark for perioden 2000 til 2012, uten at det ble knyttet til cannabis i akkurat denne undersøkelsen (Kühl et al., 2016). En fersk amerikansk undersøkelse viser at selvrapportert psykose har økt 2,5 ganger fra 2001–2002 til 2012–2013, og at økningen henger sammen med cannabisbruk (Livne et al., 2022). Flere studier viser også en økning i forekomst av cannabisutløst psykose (Callaghan et al., 2022; Hjorthøj, Larsen, et al., 2021; Rognli et al., 2022). Argumentet om at man ikke ser en økning i insidens av schizofreni, har altså blitt svekket.

Å tenke klart om kausalitet

En årsak-effekt-sammenheng vises best gjennom randomiserte kontrollerte studier (RCTer). Av praktiske og etiske grunner kan ikke sammenhengen mellom cannabisbruk og schizofreni undersøkes med RCTer. Kausalitet kan likevel vurderes ved å holde det samlede evidensgrunnlaget opp mot et sett med kriterier for kausalitet, nemlig Bradford Hill-kriteriene (Hill, 1965). Disse kriteriene er mye brukt i forskning for å vurdere om en sammenheng mellom to forhold er en assosiasjon eller en mulig kausal sammenheng, altså om det ene forårsaker det andre. I det følgende drøfter vi i hvilken grad eksisterende kunnskap støtter Hill-kriteriene for en kausal sammenheng fra cannabisbruk og schizofreni.

Effektstørrelse

Cannabisbruk dobler risiko for senere schizofreni (Henquet et al., 2005; Moore et al., 2007; Semple et al., 2005), mens risikoen er fire ganger så høy når man ser på de som bruker mye cannabis (Marconi et al., 2016). Styrken på sammenhengen er altså betydelig.

Reproduserbarhet

Sammenhengen mellom cannabisbruk og senere schizofreni har vært repetert gjennom mange år, på ulike steder og med ulike undersøkelsesmetoder (Ganesh & D’Souza, 2022; Marconi et al., 2016). Det er også vist at cannabisbruk øker risiko for psykotiske opplevelser i normalbefolkningen (Linscott & van Os, 2013), og i en tidligere undersøkelse fant vi at cannabisbruk var forbundet med fem ganger høyere risiko for senere forskrivning av antipsykotika (Rognli et al., 2020).

Spesifisitet

Cannabis er ikke en spesifikk risikofaktor for schizofreni. Det overveiende flertall av de som bruker cannabis får ikke schizofreni, og mange med schizofreni har ikke brukt cannabis (Koskinen et al., 2010). Cannabisbruk er verken en nødvendig eller tilstrekkelig betingelse for schizofreni. Spesifisitetskriteriet oppfylles ikke for sammenhengen mellom cannabisbruk og schizofreni, men spesifisitetskriteriet er ansett som lite anvendbart for multifaktorielle sykdommer.

Rekkefølge

Det er vist at cannabisbruken kommer før schizofrenidiagnosen. Rekkefølgekriteriet synes altså oppfylt, men beviser ikke kausalitet. Både motsatt kausalitet og genetisk konfundering kan forklare de observerte funnene vedrørende rekkefølge.

Dose-respons-forhold

Det er demonstrert at mer cannabisbruk (Andréasson et al., 1987; Zammit et al., 2002), yngre debutalder (Helle et al., 2016) og høyere styrke (THC innhold) på cannabis (Di Forti et al., 2009) øker risikoen for schizofreni ytterligere, slik at dette kriteriet synes oppfylt på flere måter.

Plausibilitet

Plausibilitetskriteriet etterspør mulige forklaringer på hvordan cannabis kan gi schizofreni. En forklaring er at høy stimulering av D2-dopaminreseptoren (DRD2), som oppstår ved mye psykotiske symptomer, kan gi høyere endocannabinoid aktivitet som en kompenserende mekanisme (Leweke & Koethe, 2008). Endocannabinoider er oppregulert hos personer med intense psykotiske opplevelser (Koethe et al., 2009). Det kan synes som om systemet er forstyrret hos personer med schizofreni. Personer med schizofreni har høyere tetthet av cannabinoid 1-reseptorer (CB1-reseptorer) i prefrontal cortex, hippocampus og basalgangliene (Desfossés et al., 2010). Vi ser altså at de samme nevrobiologiske systemene er involverte, men her er vi på et meget overordnet og generelt nivå. Forskere er nøye med å påpeke at sammenhengen mellom cannabisinntak, det endocannabinoide systemet og schizofreni er mangslungen og ikke endelig forstått (Fernandez-Espejo et al., 2009). Oppfyllelsen av dette kriteriet strander kanskje mest på en manglende endelig forståelse av det nevrobiologiske grunnlaget for schizofreni. 

Samsvar

Er den kausale antagelsen i samsvar med øvrig etablert forståelse av sykdommen? Om cannabisbruk er en risikofaktor for schizofreni, behøver vi ikke fundamentalt endre vår forståelse av schizofreni. Men vi må kanskje justere vår forståelse litt. Noen forskere inkluderer rusmiddelbruk generelt, dog ikke cannabis spesifikt, i sin forståelse av årsaken til schizofreni (Howes & Kapur, 2009).

Eksperimentelle studier

Slike studier er svært vanskelig å gjennomføre av etiske grunner. Det er imidlertid gjort flere blindede placebo-kontrollerte eksperimentelle studier som ikke har schizofreni som utfall, men akutte psykotiske symptomer. Her ser man at en enkelt dose med THC gir psykotiske positive symptomer og negative symptomer (Hindley et al., 2020) og økt paranoiditet (Freeman et al., 2014), slik at kriteriet synes å være delvis oppfylt.

Samlet vurdering

Sett i bort fra et siste kriterium om analoge studier, er mange av Hill-kriteriene oppfylt, og mye (men ikke alt) taler for en årsakssammenheng mellom cannabisbruk og schizofreni. Da kan vi videre slutte at årsakssammenhengen kan forstås på fire mulige måter: 1) Cannabis gir tidligere debut av schizofreni kun hos sårbare (som ville fått schizofreni før eller senere uansett) 2) cannabis kan utløse schizofreni hos individer som ellers ikke ville fått sykdom, 3) det er motsatt kausalitet eller 4) det er bakenforliggende faktorer som kan forklare det hele (fig. 2) (Hamilton & Monaghan, 2019).

Figur 2. Ulike forklaringsmodeller for sammenhengen mellom cannabisbruk og schizofreni

Dette kan virke som ulike forklaringer, men delvis er det glidende overganger mellom forklaringsmodellene, og de er ikke gjensidig utelukkende. Dessuten vet vi ikke hvor sårbar man må være, og vi har heller ikke en fullstendig forståelse av hva sårbarhet innebærer. Uansett er det forklaringsmodell 2) – at cannabis kan utløse schizofreni hos individer som ellers ikke ville fått sykdom – som gir grunnlag for å snakke om en populasjonsattribuerbar andel, altså hvor stor andel av dem som får en schizofrenidiagnose kan tilskrive denne diagnosen cannabisbruk. 

Psykoser skaper psykose. Det er skadelig for hjernen å oppleve psykose. I diskusjonen om cannabis og schizofreni har cannabisutløst psykose fått påfallende lite oppmerksomhet. Cannabisutløst psykose som krever sykehusinnleggelse er den betydeligste risikofaktoren for schizofreni vi kjenner, med en overgang til schizofreni på om lag 30 % (Kendler et al., 2019; Niemi-Pynttäri et al., 2013; Starzer et al., 2017). Og jo flere innleggelser med psykose utløst av cannabis, jo større risiko. Sammen med kolleger har vi nylig vist en økning i forekomsten av cannabisutløst psykose i de skandinaviske landene de senere årene (Rognli et al., 2022). Denne økningen sammenfaller med økningen i potensen av cannabis og gir en sterk indikasjon på årsakssammenhengen mellom cannabisbruk og psykose.

Hvor står vi?

Det kan se ut som om Indian Hemp Drugs Commission hadde mye rett allerede i 1894. Mange kan røyke sin cannabis uten at det skader dem eller gir psykosesymptomer eller schizofreni. Men noen er sårbare og bør la være. En slik stress-sårbarhetsmodell støttes av norske forskere (Løberg et al., 2014). Men vi kjenner ikke hvor sårbar man må være før det er farlig. Vi kan heller ikke screene presist for hvem som er sårbare.

Diskusjonen rundt årsakssammenheng mellom cannabis og schizofreni er særlig relevant i lys av endringer i regulering av cannabis i mange land. Dersom det er en kausal sammenheng mellom cannabisbruk og schizofreni, vil endringer i form av flere brukere, yngre brukere, eller mer bruk hos allerede etablerte brukere, kunne gi flere tilfeller av schizofreni. Hvorvidt en mer liberal regulering fører til mer bruk, ligger imidlertid utenfor denne artikkelens tema. Bruken av cannabis i Norge har vært relativt stabil de senere årene, men cannabis har blitt et sterkere produkt. Dette er viktig fordi sterkere cannabis også vil kunne gi flere tilfeller av schizofreni, gitt at det er en kausal sammenheng.

Det er sannsynlig at både genetisk sårbarhet og cannabisbruk på en kompleks måte virker sammen med andre årsaker, og at dette kan lede til cannabisutløst psykose og schizofreni. Bradford Hills-kriteriene legger opp til å finne den «sanne» kausalitet. Men dette er kompleks forskning, og kanskje kan vi aldri bli ett hundre prosent sikre. Noen argumenterer at vi heller bør være pragmatiske og fokusere på faktorer vi faktisk kan modifisere (Galea, 2013; Glass et al., 2013). Cannabis er en påvirkbar risikofaktor for schizofreni. Og med vår beste forståelse i dag er det grunnlag for å anta at noen individer vil unngå schizofreni dersom de ikke bruker cannabis.