Misvisende om behandlingseffekt for depresjon?

Velkontrollerte og godt utførte kliniske behandlingsstudier er den beste metoden vi har for å etablere effektiv behandling, både medikamentell og psykologisk, for psykisk sykdom. Psykoterapiforskning gir estimat på den faktiske eller sanne behandlingseffekten. Kvaliteten på disse estimatene, og dermed i hvilken grad vi kan stole på dem, kan påvirkes av en rekke potensielle bias. Jo mindre risiko for bias, jo mer kan vi stole på effektestimatene.

Jeg mener det finnes rimelig grunnlag for å påstå at effektestimatet for psykoterapi for depresjon hos barn og unge, kontrollert for potensielle feilkilder og sammenlignet med adekvate kontrollbetingelser, ligger rundt SMD = 0.30.

Innlegget her gir ikke plass til en uttømmende redegjørelse over alle mulige bias som kan påvirke estimatene av behandlingseffekt i psykoterapistudier. Eksempler på slike bias er publikasjonsskjevhet (Driessen et al., 2015), intellektuelle og økonomiske interessekonflikter (Cristea & Ioannidis, 2018; Lieb et al., 2016; Reid et al., 2021), det lave antallet psykoterapistudier som registreres tilfredsstillende i databaser for kliniske studier (Bradley et al., 2017; Cybulski et al., 2016), og at psykoterapistudier har gjennomgående veldig lav statistisk styrke (de Vries et al., 2022).

Men før jeg presenterer kunnskapen som lå til grunn for svaret mitt i Folkeopplysningen, ønsker jeg å adressere to forhold som er særlig relevante for diskusjonen i etterkant av Folkeopplysningen.

Risiko for systematiske skjevheter. Internasjonale retningslinjer er tydelige på at risiko for systematiske skjevheter eller studiekvalitet må tillegges vekt når man skal vurdere og oppsummere resultatene fra kliniske studier i systematiske litteraturgjennomganger og meta-analyser (f.eks. Guyatt, Oxman, Kunz et al., 2008; Higgins et al., 2019; Institute of Medicine, 2011; Page et al., 2022; Page et al., 2021; Shea et al., 2017). Meta-analyser finner ofte at stor risiko for systematiske skjevheter er forbundet med høyere effektstørrelser (f.eks. Cristea et al., 2017; Cuijpers et al., 2016; Gerber et al., 2011; Jauhar et al., 2014; Lynch et al., 2010; Moher et al., 1998; Schulz et al., 1995; Svartberg & Stiles, 1991; Thoma et al., 2012; Wood et al., 2008; Wykes et al., 2008). Vi kan i mindre grad ha tillit til effektestimater fra studier med stor risiko for systematiske skjevheter (Guyatt, Oxman, Kunz et al., 2008; Guyatt, Oxman, Vist et al., 2008). Alle andre potensielle feilkilder holdt konstant kan vi stole mer på effektestimatene fra studier med lav risiko for systematiske skjevheter. Å vurdere og å ta hensyn til risiko for systematiske skjevheter når man tolker effektestimat, er en elementær del av kunnskapsoppsummeringer. Selv ineffektive intervensjoner – som f.eks. homeopatiske piller – kan fremstå som effektive sammenlignet med placebo, hvis man ikke tar hensyn til feilkilder (Mathie et al., 2017; Sigurdson et al., 2023). Derfor bør vi legge mest vekt på effektestimatene fra studier med lav risiko for systematiske skjevheter i meta-analyser og kunnskapsoppsummeringer (Boutron et al., 2019; Wood et al., 2008).

Ventelistekontroll. Det finnes en rekke meta-analyser som tydelig indikerer at venteliste er en inadekvat kontrollbetingelse i kliniske studier på psykologisk behandling, fordi pasienter som randomiseres til venteliste, har dårligere utfall enn pasienter som randomiseres til kontrollbetingelser som ingen behandling, pille-placebo, psykologisk placebo og behandling-som-vanlig (f.eks. Barth et al., 2013; Cuijpers, Quero, et al., 2021; Faltinsen et al., 2022; Furukawa et al., 2014; López-López et al., 2019; Michopoulos et al., 2021; Mohr et al., 2014; Skapinakis et al., 2016; Zhou et al., 2015; Zhou et al., 2020). Venteliste har derfor blitt omtalt som en nocebo-betingelse (f.eks. Barkham & Lambert, 2021; Furukawa et al., 2014). Å sammenligne psykologisk behandling med venteliste kan bidra til kunstig oppblåste effektestimat. På grunn av indikasjonene på at venteliste er en inadekvat kontrollbetingelse (Cristea, 2019), påpeker Gold og kollegaer (Gold et al., 2017) at behandlingsretningslinjer ikke bør inkludere eller anbefale psykologisk behandling der hovedvekten av evidensen kommer fra kliniske studier med ventelistedesign.

Behandling av depresjon hos barn og unge

I en systematisk litteraturgjennomgang og meta-analyse forsøkte Weisz og kollegaer (Weisz et al., 2017) å besvare hva femti år med klinisk forskning kan fortelle oss om effekten av psykoterapi for barn og ungdommer. Den gjennomsnittlige mellomgruppe effektstørrelsen på tvers av behandlingstilnærminger og diagnoser etter endt behandling var SMD = 0.46 (95% CI 0.41-0.51) og ved oppfølgning SMD = 0.36 (95% CI 0.27-0.44). For depresjon spesifikt var effektforskjellen mellom psykoterapi og kontrollbetingelse – som for det meste bestod av ingen behandling eller venteliste – hhvs. SMD = 0.29 og SMD = 0.22 etter endt behandling og ved oppfølgning.

Zhou og kollegaer (Zhou et al., 2015) gjennomførte en meta-analyse av effekten av ni ulike psykologiske behandlingsmetoder i behandling av depresjon hos barn og unge. Alle behandlingstilnærmingene, bortsett fra psykodynamisk terapi og leketerapi, viste moderate til store effektstørrelser sammenlignet med venteliste rett etter behandling og ved oppfølgning. Men Zhou et al. fant indikasjon på at venteliste er en særlig svak kontrollbetingelse som bidrar til kunstig oppblåste effektestimat også i behandlingsforskning på barn og unge (se også Zhou et al., 2020). Ved oppfølgning var både ingen behandling (SMD = 0.59; 95% CI 0.14-1.05), psykologisk placebo (SMD = 0.67; 95% CI 0.25-1.11) og behandling-som-vanlig (SMD = 0.53; 95% CI 0.08-0.97) forbundet med statistisk signifikant høyere effektstørrelser enn venteliste. Ved oppfølgning var det kun kognitiv atferdsterapi som hadde statistisk signifikant høyere effektstørrelse enn ingen behandling (SMD=0.26; 95% CI 0.01-0.53), ingen behandlingstilnærminger hadde statistisk signifikant høyere effektstørrelse enn placebo, og kun kognitiv atferdsterapi (SMD=0.32; 95% CI 0.08-0.60) og interpersonlig terapi (SMD=0.52; 95% CI 0.06-0.98) hadde statistisk signifikant høyere effektstørrelser enn behandling-som-vanlig.

I en meta-analyse hvor Cuijpers og kollegaer (Cuijpers, Karyotaki, Eckshtain et al., 2020) undersøkte om effekten av psykoterapi for depresjon varierer på tvers av aldersgrupper, fant de et overordnet effektestimat på SMD = 0.51 (95% CI 0.42-0.60) i studier med lav risiko for systematiske skjevheter, som sank til SMD = 0.32 (95% CI 0.21-0.42) når man kontrollerte for publikasjonsskjevhet. I studier på barn og ungdom med lav risiko for systematiske skjevheter rapporterer forfatterne et effektestimat på SMD = 0.24 (95% CI -0.07-0.54) ved endt behandling. Ved seks til åtte måneders oppfølgning fant man en estimert effektstørrelse på SMD = 0.27 (95% CI 0.17-0.70), men uten at man kontrollerte for mulige feilkilder og bias. Ved oppfølgning mellom 9 til >24 måneder etter endt behandling fant Cuijpers et al. effektstørrelser tilnærmet null uten at man kontrollerte for mulige feilkilder (SMD mellom 0.04 og 0.09).

I en nylig meta-analyse av Cuijpers og kollegaer (Cuijpers, Karyotaki et al., 2021) estimerte man effekten av psykoterapi for depresjon hos barn og unge på dikotome utfall. I samsvar med legemiddelstudier brukte man respons, definert som minst 50% symptomnedgang, som hovedutfallsmål. Cuijpers et al. fant at 39% av barn og unge som ble randomisert til psykoterapi, responderte, sammenlignet med 24% i kontrollbetingelsene (NNT=6.2). I studier med lav risiko for systematiske skjevheter (NNT=11.2) og når man kontrollerte for publikasjonsskjevhet (NNT=8.0), var effekten mindre.

Behandling av depresjon hos voksne

Kliniske studier på psykologisk behandling av depresjon hos voksne tegner etter mitt syn et noenlunde tilsvarende bilde om vi tar hensyn til feilkilder som risiko for systematiske skjevheter og publikasjonsskjevhet.

Cuijpers et al. (Cuijpers et al., 2010) fant at effektestimatet av psykoterapi for depresjon var vesentlig lavere i kliniske studier som innfridde åtte kvalitetskriterier (SMD = 0.22; 95% CI 0.14-0.31, NNT = 8), sammenlignet med effektestimatet fra studier som ikke innfridde disse kvalitetskriteriene (SMD = 0.74; 95% CI 0.66-0.84, NNT = 2.5). Alle studiene som ble vurdert å være av høy kvalitet, sammenlignet psykoterapi med enten behandling-som-vanlig eller placebo-betingelser. Når man ekskluderte studier som benyttet inadekvate kontrollbetingelser (f.eks. venteliste) blant studiene som ikke innfridde de åtte kvalitetskriteriene, så ble effektestimatet redusert (SMD = 0.51; 95% CI 0.34–0.67, NNT = 3.5).

Gitt utfordringene med kontrollbetingelser i psykoterapiforskning er to meta-analyser av effekten av psykoterapi sammenlignet med pille-placebo av særlig interesse. Cuijpers og medforfattere (Cuijpers et al., 2014) identifiserte ti kliniske studier som direkte sammenlignet psykoterapi for depresjon med pille-placebo, hvor majoriteten ble vurdert å ha relativt lav risiko for systematiske skjevheter. Effektestimatet av psykoterapi sammenlignet med pille-placebo var SMD = 0.25 (95% CI 0.14-0.36, NNT = 7.14) ved endt behandling. I en påfølgende meta-analyse av individuelle pasientdata (Furukawa et al., 2017) var den estimerte effektforskjellen mellom CBT og pille-placebo på SMD = 0.22 (95% CI 0.022-0.419).

I en senere meta-analyse av Cuijpers og kollegaer (Cuijpers, Karyotaki, de Wit et al., 2020) fant man at det overordnete effektestimatet av 15 evidensbaserte psykologiske behandlingsformer for depresjon var SMD = 0.48 (95% CI 0.42-0.55, NNT = 6.44) i studier med lav risiko for systematiske skjevheter, som ble ytterligere redusert når man kontrollerte for publikasjonsskjevhet (SMD = 0.36 (95% CI 0.29-0.44). I studier med lav risiko for systematiske skjevheter var det ca. 1/3 (34%) av studiene som brukte venteliste som kontrollbetingelse, mens ca. halvparten (49,5%) benyttet behandling-som-vanlig, som potensielt kan ha bidratt til noe kunstig oppblåst effektestimat.

At effektstørrelsen av psykoterapi for depresjon hos voksne ligger rundt SMD ≈ 0.30, finnes det også indirekte indikasjon på fra studier som sammenligner effekten av psykoterapi med psykofarmakologisk behandling. Det synes å være relativt godt etablert at effektforskjellen mellom antidepressiver og pille-placebo i behandling av depresjon ligger rundt SMD ≈ 0.25 – 0.30 (f.eks. Cipriani et al., 2018; Stone et al., 2022; Turner et al., 2022; Turner et al., 2008), og meta-analyser indikerer at det er ingen effektforskjell i akutt behandling av depresjon mellom antidepressiver og psykoterapi (Cuijpers, Noma et al., 2020).

Oppsummert

I diskusjonen om Folkeopplysningen gir misvisende informasjon om effekten av psykoterapi for depresjon hos barn og unge, bør det også tas hensyn til at den faktiske effekten av psykologisk behandling for depresjon i ordinær klinikk trolig er lavere eller dårligere enn det estimatene fra kliniske studier tilsier, på grunn av gapet i behandlingskvalitet mellom kliniske studier og ordinær klinikk (Ormel et al., 2022).

Oppsummert mener jeg det er helt rimelig å påstå at effektestimatet for psykoterapi for depresjon hos barn og unge, kontrollert for feilkilder og sammenlignet med kontrollbetingelser som ikke bidrar til kunstig oppblåste effektestimat, er på rundt SMD = 0.30. Tilsvarende resultater finnes også for psykoterapeutisk behandling av depresjon hos voksne.

Det er imidlertid særlig to aspekter som jeg mener man med fordel kunne tematisert enda mer i episoden: (1) det betydelige usikkerhetsmoment som er forbundet med estimater på behandlingseffekt for psykoterapi (f.eks. Dragioti et al., 2017; Sakaluk et al., 2019), og (2) at det er stor variasjon i effektestimater for ulike typer psykiske lidelser. Effektestimatet på SMD = 0.30 er ikke nødvendigvis representativt for psykologisk behandling av andre psykiske lidelser enn depresjon. Til tross for dette er det verdt å merke seg at Leichsenring og kollegaer (Leichsenring et al., 2022) publiserte en paraplyoversikt over effekten av psykologisk og psykofarmakologisk behandling for en rekke psykiske lidelser, noen måneder før innspillingen av episoden. Den estimerte effektstørrelsen varierte avhengig av type lidelse, men den overordnete effektstørrelsen for psykologisk behandling var SMD = 0.34 (95% CI 0.26-0.42) sammenlignet med adekvate kontrollbetingelser.

Samtidig som vi kanskje må anerkjenne at sannheten om hva som er den faktiske eller reelle effekten av psykoterapi, er uoppnåelig, bør vi vektlegge de mest informative kliniske studiene. Etter mitt skjønn er de mest informative studiene de som sammenligner psykoterapi med adekvate kontrollbetingelser som ikke bidrar til kunstig oppblåste effektestimater, og som har liten risiko for systematiske skjevheter og andre former for potensielle feilkilder.